Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega

Bolest policističnih bubrega (PBI) je bolest s formiranjem bubrežnih cista koje uzrokuje postupno povećanje bubrega.

Kliničke manifestacije uključuju bol u boku i abdomenu. Dijagnoza se postavlja pomoću CT ili ultrazvuka. Simptomatsko liječenje do stadija zatajenja bubrega.

razlozi

Nasljeđivanje FSD-a može biti autosomno dominantno ili recesivno, sporadični slučajevi su rijetki. Prevalencija autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPBP) je 1/1000, ili 5% bolesnika s krajnjim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva zamjensku terapiju. Kliničke manifestacije rijetko se događaju prije zrele dobi, ali postoji potpuna penetracija; svi bolesnici stariji od 80 godina imaju neke kliničke manifestacije. Nasuprot tome, autosomno recesivni PBP je rijedak, njegova prevalencija je 1/10000. Često uzrokuje zatajenje bubrega u djetinjstvu.

U 86-96% slučajeva, ADPBP je uzrokovan mutacijama u genu PKD1 na kromosomu 16, koji kodira protein polycystin 1.

patofiziologija

Polycystine 1 regulira adheziju i diferencijaciju tubularnih epitelnih stanica; Polycystin 2 može djelovati kao ionski kanal s mutacijama koje uzrokuju izlučivanje tekućine u cistama. Mutacije ovih proteina mogu promijeniti funkciju bubrežnih cilija, što omogućuje stanicama tubula da reagiraju na brzinu protoka urina. Vodeća hipoteza sugerira da je proliferacija i diferencijacija tubularnih stanica povezana s brzinom protoka urina, a cilijarna disfunkcija može dovesti do cistične transformacije.

U ranim stadijima bolesti tubule se proširuju i polako pune glomerularnim filtratom. Kao rezultat, tubule se odvajaju od funkcionalnih nefrona i pune se tekućinom kao rezultat njenog izlučivanja, a ne filtracije, formirajući ciste. Krvarenje se može pojaviti u cistama, uzrokujući hematuriju. Kao rezultat nepoznatih mehanizama razvijaju se vaskularna skleroza i intersticijska fibroza.

Extrarenalne manifestacije su česte:

• Većina bolesnika ima ciste jetre.
• Pacijenti također često imaju ciste pankreasa i crijeva, divertikulu debelog crijeva, ingvinalnu kilu.
• Valvularni defekti srca mogu se otkriti ehokardiogramom kod 25-30% bolesnika, a druge bolesti ventila mogu biti povezane s poremećajima metabolizma kolagena i
• Aortalna regurgitacija zbog ekspanzije korijena aorte kao posljedica arterijskih promjena u stijenkama krvnih žila (uključujući aneurizmu aorte).
• Postoje aneurizme koronarnih arterija.
• Oko 4% mladih i do 10% starijih bolesnika imaju cerebralne aneurizme. Puknuće aneurizme pojavljuje se u 65-75% slučajeva, obično prije dobi od 50 godina.

Simptomi i znakovi

Tipično, ARPD je u početku asimptomatski; kod polovice bolesnika bolest ostaje asimptomatska i nije dijagnosticirana. Veliki broj bolesnika koji u vrijeme manifestacije razviju kliničke znakove bolesti, navršavaju 20-30 godina. Klinička slika uključuje bol u donjem lateralnom području, abdomenu i donjem dijelu leđa uzrokovan rastom cista i simptomima infekcije. Ako se pojavi napad akutne boli, obično je uzrokovan krvarenjem u cistu ili prolaskom kamena; vrućica često prati akutni pijelonefritis. Valvularni defekti srca rijetko se manifestiraju kliničkim simptomima, ali ponekad uzrokuju zatajenje srca i zahtijevaju zamjenu ventila. Cerebralne aneurizme možda se neće manifestirati kao ruptura, ali mogu izazvati glavobolje, mučninu, povraćanje i nedostatak kranijalnih živaca; ove kliničke manifestacije ukazuju na potrebu hitne intervencije.

Laboratorijski znaci su nespecifični i uključuju hematuriju i arterijsku hipertenziju (svaka manifestacija se javlja u 40-50% slučajeva) i proteinurija (u 20%). Anemija je rjeđa nego kod drugih tipova kroničnog zatajenja bubrega, uglavnom zbog očuvanja eritroproteina.

dijagnostika

• SAD.
• Ponekad CT ili MRI ili genetska istraživanja.

Dijagnoza se može posumnjati u bolesnika sa sljedećim simptomima:

• Obiteljska povijest bolesti.
• Tipična klinička slika.
• Slučajno identificirane ciste tijekom tehnika vizualizacije.

Bolesnike treba savjetovati prije imenovanja dijagnostičkih postupaka, osobito ako su asimptomatski. Na primjer, mnogi stručnjaci ne preporučuju probiranje mladih bolesnika s asimptomatskim tijekom, jer u ovoj fazi nema učinkovitog liječenja, a postavljanje dijagnoze ima potencijalno negativan učinak na polisu osiguranja i raspoloženju pacijenta. Dijagnoza se obično uspostavlja slikovnim tehnikama, pokazujući uobičajene cistične promjene u bubrezima i sliku tkiva moljaca, zbog cista koje istisnu funkcionalno tkivo. Ove promjene se razvijaju s godinama i rijetko se nalaze u mladih bolesnika. Prva studija se obično provodi ultrazvukom. Ako se rezultati ultrazvuka ne mogu zaključiti, CT ili MRI (obje metode su osjetljivije, osobito kada se koristi kontrast).

U analizi urina može se odrediti umjerena proteinurija i mikroskopska ili makroskopska hematurija. Bruto hematurija može biti uzrokovana izmještenim kamenom ili krvarenjem iz puknute ciste. Pyuria se često nalazi bez bakterijske infekcije. U početku su razine ureje i kreatinina u krvi normalne ili tek neznatno povišene, osobito u prisutnosti hipertenzije. Ponekad je u općoj krvi otkrivena policitemija.

Bolesnici sa simptomima cerebralne aneurizme zahtijevaju CT ili MR angiografiju visoke rezolucije. Međutim, ne postoji konsenzus o tome trebaju li se asimptomatski pacijenti testirati na cerebralne aneurizme. Racionalni pristup uključuje screening među pacijentima s ADPBP i obiteljsku anamnezu hemoragičnog moždanog udara i cerebralnih aneurizmi.

Genetska studija za određivanje mutacija u genu PKD trenutno se provodi samo u sljedećim slučajevima:

• Bolesnici s sumnjom na PFD i bez poznate obiteljske povijesti.
• Pacijenti sa upitnim istraživačkim metodama.
• Najmlađi pacijenti (primjerice mlađi od 30 godina, za koje su rezultati slikovnih metoda često upitni).

pogled

Do 75. godine, 50-75% bolesnika s ADPBP-om zahtijeva zamjensku terapiju zbog zatajenja bubrega. Postoje sljedeći preduvjeti za brže napredovanje zatajenja bubrega:

• Mlađa dob u vrijeme postavljanja dijagnoze.
• Muški spol.
• Anomalija srpastih stanica crvenih krvnih stanica.
• PKD1 genotip.
• Značajno ili brzo povećanje veličine bubrega.
• Bruto hematurija.
• Hipertenzija.

ADPBP ne povećava rizik od raka bubrega, ali ako bolesnik s ADPBP razvije rak bubrega, to je češće bilateralno. Rak bubrega je rijetko uzrok smrti. Pacijenti obično umiru od bolesti srca (ponekad valvularne), diseminirane infekcije ili rupture aneurizme.

liječenje

• Kontrola faktora rizika.
• Aktivnosti podrške.

Zahtijeva strogu kontrolu krvnog tlaka, pravovremeno liječenje IMS. Perkutana aspiracija sadržaja cista pomaže u borbi protiv jake boli zbog krvarenja ili kompresije cista. Nefrektomija se izvodi radi ublažavanja teških simptoma kao posljedice značajnog povećanja bubrega (kao što je bol, hematurija) ili rekurentne IMS. ADPBP se ne ponavlja u presadku. U procesu dijalize u bolesnika s ADPBP moguće je održati višu razinu hemoglobina.

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega

Etiologija i pojava policistične bolesti bubrega. Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKP) (MIM # 173900) je genetski raznolika bolest. U približno 85% bolesnika, policistični tip I je uzrokovan mutacijama u genu PKD1; većina ostalih ima policistični tip II zbog mutacija u genu PKD2. Nekoliko obitelji ne pokazuje povezanost s tim lokusima, što sugerira da postoji barem još jedan, ali neidentificiran, lokus.

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKP) - jedna od najčešćih genetskih bolesti, ima prevalenciju od 1 na 300 do 1 na 1000 u svim ispitivanim etničkim skupinama. U SAD-u bolest čini 8-10% terminalnog zatajenja bubrega.

Patogeneza autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKP)

Gen PKD1 kodira polycystin-1, protein sličan transmembranskom receptoru nepoznate funkcije. Gen PKD2 kodira polycystin-2, membranski protein koji je homologan a1 kanalima natrija i kalcija. Polycystin-1 i polycystin-2 međusobno djeluju kao dio heteromeričnog kompleksa.

Formiranje cista u autosomno dominantnoj policističnoj bolesti bubrega (ADPKP), kako se ispostavilo, odgovara mehanizmu "dvotaktnog" opaženog u mutacijama tumorskih supresorskih gena i neoplazmi; odnosno oba alela PKD1 ili PKD2 gena moraju izgubiti funkciju formiranja cista. Mehanizam funkcionalnog razloga za formiranje ciste s gubitkom funkcija polycystins nije u potpunosti definiran, ali uključuje pogrešno mjesto proteina na površini stanice, normalno ograničeno na bazolateralnu ili epitelnu površinu formirajućih tubularnih bubrežnih stanica.

Fenotip i razvoj autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKP)

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKP) može se otkriti u bilo kojoj dobi, ali se simptomi ili znakovi češće pojavljuju u trećem do četvrtom desetljeću života. Pacijenti razvijaju infekcije mokraćnog sustava, hematuriju, urodinamske poremećaje (ugruške ili bubrežne kamence), nokturiju, krvarenja u cistama ili pritužbe na bolove u bokovima uzrokovane povećanjem veličine proširenih bubrega. Arterijska hipertenzija javlja se u 20-30% djece i kod gotovo 75% odraslih s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega. Hipertenzija je sekundarni učinak intrarenalne ishemije i aktivacije sustava renin-angiotenzin. Gotovo polovica bolesnika u dobi od 60 godina ima zatajenje bubrega. Hipertenzija, ponavljane infekcije mokraćnog sustava, muški spol i dob početka kliničkih manifestacija najvažniji su čimbenici koji ukazuju na rani razvoj zatajenja bubrega. Približno 43% bolesnika s pojavom bolesti umire ubrzo nakon rođenja zbog zatajenja bubrega tijekom prve godine života; u drugima, do dobi od 30 godina, dolazi do terminalnog zatajenja bubrega, hipertenzije ili oboje.

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPKP) pokazuje interfamilijsku i intrafamijsku varijabilnost u dobi početka i težine. Dio inter-obiteljske varijabilnosti je sekundaran u odnosu na lokusnu heterogenost, budući da bolesnici s policističnom bolešću tipa II imaju blaže manifestacije bolesti od bolesnika s tipom I bolesti. Intra-obiteljska varijabilnost, kako se pokazalo, uzrokovana je kombiniranim utjecajem okoliša i genetske pozadine, budući da je varijabilnost izraženija između generacija nego među braćom i sestrama.

Osim cista bubrega, bolesnici s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega razvijaju ciste u jetri, gušterači, jajnicima i slezeni, kao i intrakranijalne aneurizme, prolaps mitralnih zalistaka i divertikulu debelog crijeva. Ciste jetre često se nalaze u oba ADPKP-1 i ADPKP-2, dok su ciste pankreasa obično uočene u ADPKP-1. Intrakranijalne sakularne aneurizme otkrivene su u 5-10% bolesnika s ADPKP; ipak, rizik od razvoja aneurizme nije isti za sve pacijente, jer oni imaju obiteljsku akumulaciju. Bolesnici s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega imaju povećan rizik od insuficijencije aorte i tricuspidnog ventila, a prolaps mitralnih zalistaka otkriven je u 25% bolesnika. Diverticula debelog crijeva - najčešća vanredna anomalija; istodobno, veća je vjerojatnost rupture divertikula s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega nego s divertikulom općom populacijom.

Značajke fenotipskih manifestacija autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKP):
• Dob početka bolesti: od djetinjstva do odrasle dobi
• Progresivno zatajenje bubrega
• Ciste bubrega i jetre
• Intrakranijske sakularne aneurizme
• Prolaps mitralnog ventila
• Velika divertikula

Liječenje autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKP)

Uglavnom autosomno dominantna bolest policističnih bubrega dijagnosticira se u obiteljskoj anamnezi i ultrazvuku bubrega. Otkrivanje ciste bubrega s ultrazvukom povećava se s godinama, tako da 80-90% bolesnika ima detektabilne ciste u dobi od 20 godina i gotovo 100% do dobi od 30 godina. Ako je to potrebno za prenatalnu dijagnozu ili identifikaciju relativnog darivatelja bubrega, dijagnoza se može potvrditi analizom povezanosti ili izravnom detekcijom mutacije, ili, u nekim obiteljima, oboje.

Pomaganje i liječenje bolesnika s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega ima za cilj odgoditi razvoj zatajenja bubrega i ispraviti simptome. Hipertenzija i infekcije mokraćnog sustava trebaju se energično liječiti kako bi se očuvala bubrežna funkcija. Bol uzrokovan povećanjem bubrega smanjuje se isušivanjem i učvršćivanjem cista.

Rizici nasljeđivanja autosomno dominantne policistične bolesti bubrega

Oko 90% pacijenata ima autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega u obiteljskoj povijesti; samo 10% autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega je posljedica novih mutacija gena PKD1 ili PKD2. Roditelji s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega imaju 50% rizika da će imati bolesno dijete tijekom svake trudnoće. Ako su roditelji imali dijete s intrauterinom pojavom bolesti, rizik od dobivanja drugog teško pogođenog djeteta je oko 25%. Ipak, nemoguće je točno predvidjeti težinu manifestacija bolesti zbog različite izražajnosti. Za obitelji u kojima je mutacija poznata ili je moguća analiza povezivanja, rizik ponavljanja može se promijeniti analizom fetalne DNA.

Sibs i roditelji pacijenata s autosomno dominantnom policističnom bolesti bubrega također imaju povećani rizik od bolesti. Za pregled članova obitelji preporučuje se ultrazvuk bubrega.

Primjer autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKP). PD, 35-godišnji muškarac s prolapsom mitralnih zalistaka u povijesti, ulazi u lokalnu hitnu službu s teškim bočnim bolovima i hematurijom. Prije četiri mjeseca imao je povremenu bol u svojoj strani. Ultrazvuk bubrega otkrio je nefrolitijazu i višestruke ciste bubrega karakteristične za bolest policističnih bubrega. Podaci o njegovom kliničkom pregledu su normalni, osim sistoličkog šuma, koji odgovara prolapsu mitralne zaklopke, blagoj hipertenziji i blagom povećanju koncentracije kreatinina u serumu. Njegov otac i sestra umrli su od proboja intrakranijalnih aneurizmi, a sin mu je umro nakon 1 godine bolesti policističnog bubrega. Nakon smrti njegova sina, liječnici su predložili da se on i njegova supruga ispitaju zbog prisutnosti policistične bolesti bubrega; međutim, roditelji su odlučili da ne budu ispitivani zbog osjećaja krivnje i tuge zbog smrti njihovog sina. Pacijent je počeo liječenje bubrežnih kamenaca. Tijekom liječenja, nefrolog je pacijentu rekao da ima autosomno dominantnu bolest policističnih bubrega (ADPKP).

Liječnik Hepatitis

liječenje jetre

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega

Policistoza bubrega (sinonim: policistična bolest bubrega, skraćeno PPS) je genetska bolest koja se manifestira cističnom degeneracijom bubrežnog parenhima. Jedan oblik policistične displazije bubrega. Bolest ne pogađa samo same bubrege, već često i druge organe (jetru).

Kod ljudi postoje dva glavna oblika policistične bolesti bubrega, koji se razlikuju po vrsti nasljeđivanja: autosomno recesivno oboljenje policističnih bubrega (tipično za djecu) i autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (najčešće se javlja u dobi od 30-50 godina).

Autosomno recesivno oboljenje policističnih bubrega povezano je s mutacijom gena PKHD1, koji kodira protein fibrocistin.

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega javlja se u ljudskoj populaciji s učestalošću od 1/400 - 1/1000, što je jedna od najčešćih genetskih bolesti. Ukupan broj pacijenata u svijetu procjenjuje se na 10-12 milijuna ljudi. 85% slučajeva autosomno dominantne policistične bolesti bubrega uzrokovano je mutacijom gena PKD1 lokaliziranom u regiji 16p13.3 i kodiranjem proteina polycystin-1 (u ovom slučaju, prosječna starost razvoja terminalnog zatajenja bubrega je 54 godine), 15% slučajeva je povezano s mutacijom PKD2 u regiji 4q21 i protein koji kodira polycystin-2 (prosječna starost razvoja terminalnog zatajenja bubrega je 74 godine).

Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega u 90% slučajeva naslijeđena je od roditelja, dok je u oko 10% slučajeva rezultat spontanih mutacija gena.

Osim toga, ciste u bubrezima mogu se formirati u drugim bolestima, ali u ovom slučaju njihov razvoj je povezan s mutacijom drugih gena.

Autosomno dominantna i autosomno recesivna policistična bolest bubrega odnosi se na ciliopatiju, skupinu bolesti koje karakterizira poremećeno normalno funkcioniranje cilija na površini brojnih stanica, preko kojih se primaju signali iz izvanstaničnog okruženja. Proteini polycystin-1, polycystin-2 i fibrocystin su dio primarnih cilija na površini stanica sisavaca. U epitelnim stanicama bubrežnih tubula, primarne cilije nalaze se na strani lumena bubrežnih tubula, a vjeruje se da to osigurava njihovu senzornu funkciju - osjetljivost na protok urina. Kao rezultat pogrešne percepcije signala zbog smanjenog rada primarnih cilija u stanicama bubrežnog epitela, akumulira se ciklički adenozin monofosfat, čime se smanjuje razina koju usmjerava niz eksperimentalnih metoda liječenja policistične bolesti bubrega.

Na makro razini, polikistozu karakterizira prisutnost višestrukih cista (otuda i ime: poli + cista + -oz) u oba bubrega. Ciste nastaju zbog povećane proliferacije i diferencijacije epitela nefronskih tubula. Kao rezultat toga, umjesto normalnih bubrežnih tubula, formiraju se mjehurići ispunjeni tekućinom - ciste, što dovodi do značajnog povećanja volumena bubrega (težina pacijentovog bubrega može doseći 35 kg). Ciste u bubregu pacijenta javljaju se fokalno, ne više od 2-5% nefrona, ali se zbog povećanja volumena cista javlja kompresija susjednih zdravih nefrona, a postupno bubreg gubi funkciju filtriranja.

Osim toga, budući da se primarne cilije nalaze u stanicama drugih organa, policistični bubreg također često razvija ciste u jetri, gušterači i moždanim žilama.

Valja napomenuti da tijek policistične bolesti bubrega ne ovisi samo o neispravnom genu, već io mnogim drugim čimbenicima (osobito dobra kontrola krvnog tlaka i pravodobno liječenje popratnog pijelonefritisa može usporiti napredovanje kroničnog zatajenja bubrega). Uloga krvnog tlaka i drugih čimbenika u progresiji policistične bolesti bubrega trebala bi otkriti studiju HALT PKD.

Trenutno je u kliničkoj praksi dokazana učinkovitost i sigurnost niti jednog od postojećih lijekova za korekciju primarnih mehanizama razvoja policistične bolesti bubrega. Liječenje se sastoji od simptomatske terapije usmjerene na normalizaciju krvnog tlaka, liječenja popratnog pielonefritisa, renoprotektivne terapije za usporavanje razvoja kroničnog zatajenja bubrega.

S razvojem terminalne kronične insuficijencije bubrega bolesnik treba zamjensku renalnu terapiju - hemodijalizu, peritonealnu dijalizu, transplantaciju bubrega.

Kompetentna prehrana i unos tekućina mogu značajno smanjiti stopu napredovanja policističnih i srodnih bolesti (uključujući otkazivanje bubrega, hipertenziju itd.). Prehrambene preporuke uglavnom su usmjerene na održavanje niskog krvnog tlaka.

Bolesnici s policističnim poremećajima trebaju poštivati ​​sljedeća ograničenja prehrane:

1. Ograničavanje unosa natrijevih soli (prije svega, kuhinjske soli, što pridonosi visokom krvnom tlaku i stvara dodatni stres na bubrege).

2. Smanjenje u prehrani masne (kolesterol) i proteinske hrane.

3. Isključivanje iz prehrane proizvoda koji sadrže kofein (kava, čaj, čokolada, itd.), Što značajno ubrzava rast cista.

4. Potreban je odgovarajući unos tekućine.

Osim ovih mjera, stručnjaci preporučuju prestati pušiti, hormonske lijekove, lijekove koji imaju toksični učinak na bubrege. Potrebno je održavati nisku razinu krvnog tlaka (zbog blokade sustava renin - angiotenzin - aldosteron): u pravilu, u roku od 130/90, u nekim slučajevima se preporučuje ne manje od 120/80.

Iako u klinici nema učinkovitog liječenja, širom svijeta postoje aktivna pretraživanja lijekova koji imaju za cilj usporavanje rasta cista i inhibiciju razvoja zatajenja bubrega specifičnih za policistične ciste.

U kliničkim ispitivanjima uz sudjelovanje ljudi, lijekovi čije djelovanje je povezano sa smanjenjem akumulacije cikličkog adenozin monofosfata (analozi somatostatina, antagonisti receptora V2 vazopresina, inhibitori mTOR), proučavaju se aktivno.

Postoji i niz lijekova koji su istraživani samo na laboratorijskim životinjama. Naročito je pokazano da O. Yu Beskrovna na laboratorijskim miševima blokira razvoj PBP inhibicijom ciklin-ovisnih kinaza (tj. Zaustavljanjem proliferacije epitela ciste), kao i inhibiranjem sinteze glikozilceramida.

Bolest policističnih bubrega je nasljedna patologija koja dovodi do stvaranja cista bubrega i postupno povećanje obaju bubrega i ponekad napreduje do zatajenja bubrega. Gotovo svi oblici bolesti uzrokovani su obiteljskim genetskim mutacijama. Simptomi policistične bolesti bubrega uključuju bol u trbuhu i boku, hematuriju i arterijsku hipertenziju. Dijagnoza policistične bubrežne bolesti - CT ili ultrazvuk. Liječenje bolesti policističnih bubrega simptomatsko, prije razvoja zatajenja bubrega, nakon dijalize ili transplantacije.

Bolest policističnih bubrega naslijeđena je autosomno dominantno ili recesivno; sporadična bolest javlja se rijetko. Autosomno dominantna bolest policističnih bubrega javlja se kod 1 osobe na 1000 stanovnika i čini 5-10% svih slučajeva završnog stadija zatajenja bubrega koji zahtijevaju zamjensku terapiju. Klinika se rijetko manifestira do odrasle dobi, ali penetracija je potpuna, svi pacijenti stariji od 80 godina imaju određene simptome. Autosomno recesivna policistična bolest je rijetka, ali često uzrokuje zatajenje bubrega u djetinjstvu.

U 86-96% slučajeva ADPKB je uzrokovan mutacijama gena polikističnog bubrežnog oboljenja 1 u kromosomu 16, koji kodira sintezu proteina polycystine 1. povezan s tim lokusima. Polycystin 1 može regulirati adheziju i diferencijaciju tubularnih epitelnih stanica; Polycystin 2 može djelovati kao ionski kanal, s mutacijama koje uzrokuju izlučivanje u lumen ciste. Mutacije ovih gena mogu poremetiti funkciju bubrežnih cilija, omogućujući cjevastim epitelnim stanicama da uoče protok mokraće. Glavna hipoteza uključuje povezivanje proliferacije i diferencijacije cjevastih epitelnih stanica s protokom urina, što dovodi do disfunkcije bubrežnih cilija koja može dovesti do stvaranja cista.

U ranim fazama, tubule se šire i postupno popunjavaju glomerularnim filtratom. Na kraju, tubule se odvajaju od nefrona i napunjene su tajnom epitela, a ne filtratom, tvoreći cistu. Ako dođe do krvarenja u cisti, može se razviti bol i gnoj; Također postoji visoki rizik od akutnog pijelonefritisa i stvaranja kamena. Vaskularna skleroza i intersticijska skleroza razvijaju se nepoznatim mehanizmima i obično zahvaćaju manje od 10% tubula, unatoč tome kod bolesnika starijih od 60 godina, zatajenje bubrega se razvija u 35-45% slučajeva.

Izvanredne manifestacije su česte. Oko trećine svih pacijenata ima ciste jetre, koje obično ne narušavaju funkciju jetre, ali mogu uzrokovati bol u desnom hipohondriju kada su povećane ili zaražene. Pacijenti također imaju visoku vjerojatnost ciste pankreasa ili tankog crijeva, divertikulu debelog crijeva i hernije prednje trbušne stijenke.

Patologija valvularnog aparata srca može se otkriti ehokardiografijom u 25-30% bolesnika. Apertna insuficijencija se razvija kao rezultat ekspanzije korijena aorte na pozadini promjena u zidovima; druge patološke pojave mogu biti posljedica oslabljenih svojstava kolagena. Mogu se pojaviti i aneurizme koronarnih arterija.

Oko 4% mladih pacijenata i do 10% odraslih imaju aneurizme moždane arterije. Puknuće aneurizme javlja se u 65-75% bolesnika, obično do 50 godina; Čimbenici rizika uključuju obiteljsku aneurizmu ili njihovu rupturu, veliku veličinu aneurizme i slabo kontroliranu hipertenziju.

ADPKB u ranim fazama obično nema simptoma. Polovica pacijenata ostaje asimptomatska tijekom cijelog života, nikada ne razvijaju zatajenje bubrega, a PCB se ne dijagnosticira. Većina bolesnika koji imaju simptome imaju kliničke manifestacije do kraja trećeg desetljeća života. Simptomi uključuju bol lokaliziran nisko u boku, leđima i trbuhu kao rezultat povećanja cista i simptoma infekcije. Povećani bubrezi su obično dobro palpirani. Akutni bolovi, ako se razviju, obično su uzrokovani krvarenjem u cistu ili migracijom kamena; pojavljuje se groznica kada se pripoji pijelonefritis. Ciste jetre mogu biti praćene bolom u desnom hipohondriju. Patološki poremećaji su rijetko popraćeni simptomima, ali ponekad zahtijevaju kiruršku korekciju. Simptomi nekomplicirane intracerebralne aneurizme uključuju glavobolju, mučninu, povraćanje i simptome oštećenja kranijalnih živaca, što zahtijeva hitnu kiruršku intervenciju.

Simptomi bolesti nisu specifični, uključuju hematuriju, hipertenziju i proteinuriju. Anemija je manje izražena nego kod drugih tipova kroničnog zatajenja bubrega, vjerojatno zbog očuvane proizvodnje eritropoetina. U kasnom stadiju, bolest bubrega može biti značajno povećana i opipljiva, uzrokujući osjećaj pritiska u gornjem dijelu trbuha i na strani.

Dijagnoza se temelji na povijesti bolesti, obiteljskoj anamnezi, fizikalnom pregledu i dodatnim metodama snimanja. Ultrazvučni ili CT postupci izbora, koji pokazuju izražene cistične promjene u parenhimu bubrega i "neravan" izgled zbog višestrukih cista koje istiskuju funkcionalni parenhim. Analiza mokraće otkriva blagu proteinuriju i mikro- ili bruto hematuriju. Teška hematurija može biti posljedica prolaza kamena ili fornical krvarenja kao posljedica rupture ciste. Piuria se često otkriva čak i bez bakterijske infekcije. U početku su koncentracije ureje i kreatinina normalne ili tek neznatno povišene, ali se polako povećavaju, osobito kada je prisutna arterijska hipertenzija. Ponekad cjelokupna krvna slika može otkriti policitemiju.

Bolesnici s simptomima intracerebralne aneurizme trebaju CT ili MRI angiografiju visoke rezolucije. Međutim, ne postoji opća suglasnost o potrebi za pregledom asimptomatskih pacijenata s intracerebralnom aneurizmom, u kojoj dobi i koliko često. Racionalan pristup je dostupan u probiru bolesnika s ADPKB i obiteljskom anamnezom intracerebralnog hematoma ili aneurizme.

Genetska analiza mutacija povezanih s PCB-om trenutno se koristi za bolesnike s PCB-om i bez obiteljske povijesti. Genetsko savjetovanje se preporučuje za rodbinu prvog stupnja bolesnika s ADPKB.

U 75 godina, 50-75% bolesnika s ADPKB-om treba zamjensku terapiju. Čimbenici brže progresije bolesti na zatajenje bubrega su rani uzrast bolesti, muški spol, negroidna rasa, genotip 1 PKB, značajno progresivno povećanje volumena bubrega, teška hematurija, brzo povećanje veličine bubrega, hipertenzija, ciste jetre i IMS. ADPKB ne povećava rizik od razvoja raka bubrega, ali ako bolesnik s ADPKK ima rak bubrega, onda tumor teži oštećenju oba bubrega. Bez dijalize ili transplantacije, pacijenti obično umiru od uremije ili komplikacija arterijske hipertenzije; oko 10% umire od intracerebralnog krvarenja / hematoma iz poderane aneurizme moždane arterije. Pacijenti koji primaju terapiju na hemodijalizi i pacijenti nakon transplantacije obično umiru od valvularne kardiomiopatije, diseminirane infekcije ili rupture intracerebralne aneurizme.

Potrebna je stroga kontrola krvnog tlaka, uzimanje proteina hranom treba biti ograničeno na 0,6-0,7 g / kg dnevno. UTI treba liječiti bez odgađanja. Perkutana aspiracija sadržaja cista može pomoći u kontroli izražene boli zbog krvarenja ili kompresije, ali ne utječe značajno na dugoročnu prognozu. Nefrektomija je moguća u prisutnosti izraženih simptoma zbog značajnog povećanja bubrega i stalnog ponavljanja IMS. Hemodijaliza, peritonealna dijaliza ili transplantacija bubrega neophodni su za bolesnike s kroničnim zatajenjem bubrega u liječenju policistične bolesti bubrega. ADPKB se ne javlja u bubrežnim presadcima. Na dijalizi, bolesnici s ADPKB imaju višu koncentraciju hemoglobina od drugih skupina bolesnika s zatajenjem bubrega.

ČASOPIS U ČASOPISU

Problemi s dječjom nefrologijom

© SSSarutyunyan, N. Savenkova, V.I. Larionova, 2010 UDK 616.61-006.2

SS Harutyunyan1, N.D. Savenkova1, V.I. Larionova2

AUTOSOMANO-DOMINANTNA POLIKISTOSA BUBREGA U ODRASLIH I DJECE

S. S. Arutyunyan, N.D. Savenkova, V.I. Larionova

AUTOSOMALNA DOMINANTNA POLIKISTIČKA BOLESTI BUBREGA U DJECE I ODRASLIH

1Odjel pedijatrijskog fakulteta, Laboratorij za molekularnu dijagnostiku s proširenom skupinom za ekogenetiku istraživačkog centra Sankt-Peterburške državne pedijatrijske medicinske akademije, Rusija

Ovaj pregled predstavlja generalizaciju modernih ideja o genetici, mehanizmima razvoja, klinici i dijagnostici autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPD). Prikazane su kvantitativne i kvalitativne karakteristike mutacija u genima odgovornim za razvoj bolesti, najnoviji kriteriji za ultrazvučnu dijagnostiku ADPP-a, lijekovi za patogenetsku terapiju ADPP-a, koji prolaze III. Fazu kontroliranih kliničkih ispitivanja.

Ključne riječi: autosomno dominantna bolest policističnih bubrega, polycystin 1, polycystin 2. SAŽETAK

Ovo je pregled autosomno dominantne bolesti policističnih bubrega (ADPKD). Prihvaćanje akutnih respiratornih bolesti i preventivnih poremećaja.

Ključne riječi: autosomno dominantna bolest policističnih bubrega, polycystin 1, polycystin 2.

Svrha ovog pregleda je sažeti informacije dostupne u literaturi o kliničkim i genetskim obilježjima autosomno dominantne policistične bolesti bubrega.

Policistička bolest bubrega (policistična bolest bubrega) uključuje sve slučajeve nastanka višestrukih cista u parenhimu oba bubrega. Prema tipu nasljeđivanja razlikuju se autosomno dominantna bolest policističnih bubrega (ADPP-OMIM 601313 i 613095) i autosomno recesivno oboljenje policističnih bubrega (ARPP-OMIM 263200). ADPP je jedna od najčešćih nasljednih bolesti bubrega, karakterizirana starenjem ovisnog razvoja višestrukih cista u oba bubrega, što dovodi do nefromegalije i zatajenja bubrega. Učestalost pojave varira od 1: 400-1: 1000 živorođenih, što je oko 12,5 milijuna pacijenata širom svijeta.

Genetika ADPP. ADP je genetski heterogena, u 85% slučajeva je uzrokovana mutacijom gena PKD1 (MIM 601313), u 15% gena PKD2 (MIM)

Savenkova N.D. St. Petersburg, st. Litovskaya, 2, Zavod za pedijatriju, Sankt Peterburg, Državna pedijatrijska medicinska akademija; E-mail: [email protected]

173 910). Također je pretpostavljeno postojanje trećeg gena ADPP, ali, prema nedavnim istraživanjima, to je malo vjerojatno. Opisani su slučajevi trans-heterozigotnog nasljeđivanja s mutacijama u oba gena koji su teži, a ipak pacijenti dostižu zrelost, ali homozigotne mutacije, i PKD1 i PKD2, nisu kompatibilne sa životom.

PKD1 - prilično velik (52 Kb) gen koji se sastoji od 46 egzona, duljine transkripta koji se kodira

14 Kb, mjesto - 16p13,3. Poznato je da se tri četvrtine 5 'kraja gena (egzoni 133) ponavljaju približno 6 puta na istom kromosomu 16, u obliku visoko homolognih (s identitetom

95%) pseudogena, što komplicira genetsko testiranje PKD1. PKD2 (

68 Kb) gen se nalazi na kromosomu 4 (4q21-q23). Sastoji se od 15 egzona, nema visoko homolognih pseudogena, duljina transkripta je 5.4 Kb.

Produkti gena PKD1 i PKD2 su proteini polycystin 1 (PC1) i polycystin 2 (PC2). PC1 i PC2 članovi su TRP (tranzijentnog receptorskog potencijala) obitelji ionskih kanala, stoga se nazivaju i TRPP1

(Potencijalni polycysticl prolaznog receptora) i TRPP2 (potencijalna polycystic2). PC2 je tipičniji predstavnik ove obitelji ionskih kanala, a PC1 je udaljeni homolog TRP-a. PC1 membranski glikoprotein, koji se sastoji od 4303 aminokiseline (AK), ima strukturu receptora ili adhezijske molekule i sadrži: izvanstaničnu NHj-terminalnu domenu (

3074 AK), citoplazmatska COOH-terminalna domena (

197AK) i 11 transmembranskih domena (1032AK). U C-terminalnoj domeni postoji bispiralna regija, s kojom se interagira s C-terminalnom regijom PC2. Pretpostavlja se da su PC1 i PC2 signalni kompleks receptora i ionskog kanala. PC1 je prisutan u bubrezima, mozgu, srcu, kostima, mišićima i bronhima. Čini se da je njegova ekspresija u bubrezima ovisna o dobi, s maksimalnom koncentracijom u kasnom fetalnom i ranom neonatalnom razdoblju; nakon rođenja izrazito je smanjena ekspresija PC1. Glavna sinteza PC1 u bubregu javlja se u epitelu distalnih tubula i sustava za skupljanje. Treba napomenuti da se ciste s ADP-om u većini slučajeva razvijaju iz sustava prikupljanja. U osnovi, PC1 se nalazi na lateralnim membranama stanica - na mjestima međustaničnih veza, u primarnim resicama i desmosomima.

PC2 (968AK) je neselektivni kationski kanal koji je propustan za Ca2 +. Sastoji se od citoplazmatskih N- i C-terminalnih regija i 6 transmembranskih segmenata. Između petog i šestog segmenta nalazi se procijenjena praznina za prolazak iona. PC2 je prisutan u bubrezima, srcu, jajnicima, testisima, vaskularnom glatkom mišiću i tankom crijevu. U bubrezima se otkriva u svim dijelovima nefrona, s izuzetkom tankog dijela petlje Henle i glomerula, koji je izraženiji u distalnim dijelovima. U osnovi, PC2 je lokaliziran u primarnim resicama bubrežnog tkiva, u membrani endoplazmatskog retikuluma. Za razliku od PC1, ekspresija PC2 je relativno stabilna tijekom cijelog života.

Važno je napomenuti da kada ADP razvijaju fokalne ciste, samo 5% nefrona je uključeno u taj proces. Da bi se objasnila ta činjenica, predlaže se hipoteza "dvostruke štete" (hipoteza "dva udarca"). Prema toj hipotezi, "prva lezija" je generativna mutacija u jednoj od dvije kopije (alela) PKD1 ili PKD2. Nije dovoljno da ova stanica postane cistična, jer drugi alel funkcionira normalno. Formira se samo cista

kada se somatska mutacija drugog "normalnog" alela pojavljuje u ovoj stanici, "druga lezija". To je potvrđeno otkrićem somatskih mutacija gena PKD1 i PKD2 u tkivima bubrega i jetre bolesnika s ADP-ima. Ovaj fenomen se također naziva "gubitak heterozigotnosti" (gubitak heterozigotnosti-LOH). Dokazano je da s takvim mehanizmom razvoja ciste nije nužno potpuno odsustvo polycystine proteina. Opisan je razvoj cista s niskom i prekomjernom ekspresijom polycystinsa. Nedavno se pojavilo mnogo podataka koji nam ne omogućuju da objasnimo fokalni razvoj cista samo pomoću dva hito mehanizma. Možda postoji dodatni faktor okidanja. Vjeruje se da to može biti visoki proliferativni potencijal pojedinih dijelova bubrega u različitim razdobljima razvoja.

Utjecaj gena na fenotip ADP.

ADP1 (mutacija u genu PKD1) je teža od ADPP2 (mutacija u genu PKD2). Sve publikacije o ADP slučajevima s ranim početkom, za koje je poznati gen uzročnika, povezane su s PKD1. Prevalencija hipertenzije je 4 puta veća u populaciji s ADP1, a infekcije mokraćnog sustava i hematurija su također češće prisutne u ovom tipu. Bolesnici s ADPP1 dostižu terminalno zatajenje bubrega 20 godina ranije - u dobi od 53 godine na ADPP1 i na 69,1 godina - na ADP2 (oba se značajno razlikuju od populacije - 78 godina). Zbog te razlike, postotak ADP2 se povećava tijekom godina: 39,1% pacijenata koji su dosegli terminalni stadij CKD nakon 63 godine imaju mutaciju PKD2. Prema M. Baruah i sur. (2009) prema težini bolesti moguće je predvidjeti koji je gen uključen u razvoj bolesti: ako postoji pacijent u obitelji s ADPP koji je razvio terminalno zatajenje bubrega prije 55. godine, postoji velika vjerojatnost mutacije gena PKD1, ako nakon 70 godina zatim u genu PKD2. Učestalost intrakranijalnih aneurizmi (HPA) i teških polikistoznih oštećenja jetre približno je jednaka u ADP1 i ADP2. Dokazano je da je u istoj dobi s ADPP1 veličina bubrega mnogo veća nego kod ADPP 2, a veliki volumen bubrega povezan je s brzom progresijom bolesti. Ozbiljnost ADP1 objašnjava se činjenicom da se više cista pojavljuje u ranijoj fazi razvoja bolesti, a ne zato što se postojeće ciste brzo povećavaju u veličini. Prema tome, proces cistogeneze sastoji se od stadija razvoja ciste ovisne o genu i stadiju proširenja ciste neovisne o genu. Također je otkriveno

Udio različitih tipova patogenih mutacija u genima PKD1 i PKD2 (2007)]

Ukupan broj 436.115

Tip mutacije eksplicitno vjerojatno eksplicitno vjerojatan

patogeni patogeni patogeni patogeni

frameshift 134 - 50 -

besmislica 110 - 30 -

splice 32 13 14 3

brisanja i velika brisanja 27 20 2 4

umetanja 3 2 1 1

zamjene 2 93 - 11

veliko umnožavanje 1 - - -

da kod ADP2 postoje spolne razlike u vremenu dosezanja terminalnog stadija PN: kod muškaraca u prosjeku 68,1 godina, kod žena - 76, au ADP1 nema razlika. Do danas je poznato 836 mutacija gena RCE1 i 139 mutacija gena RCE2, od kojih su 436 i 115 patogeni, odnosno (Tablica 1).

Kvantitativna distribucija mutacija na duljinu gena je neujednačena - većina mutacija zabilježena je u eksonima 5, 15, 44, 45 i 46 u RCE1 i u eksonima 1 i 6 u RCE2 (Tablice 2 i 3).

Poznato je da ozbiljnost bolesti ovisi o položaju mutacije u genu RCE1: 5′-lokalizacija mutacija dovodi do razvoja završnog stadija zatajenja bubrega 3 godine prije 3′-lokalizacije (53 i 56 godina, respektivno), ali je izravno ovisna o tipu mutacije. nije instaliran. Također je poznato da su pacijenti s 5′-terminalnim mutacijama skloniji intrakranijalnim aneurizmama (HAV), posebno onima koji su imali hemoragijske moždane udare prije 40. godine ili obiteljsku povijest ove patologije.

Čimbenici promjene. Kada je ADPP uočena značajna intrafamijalna varijabilnost simptoma bolesti. Terminalni stadij CRF-a u djece može se razviti i prije 26,3 godine i 27,2 godine kasnije u usporedbi s njihovim roditeljima. Starost dosezanja terminalnog stadija kronične bolesti bubrega kod braće i sestara značajno varira u usporedbi sa sličnim podacima u monozigotnih blizanaca, što govori u prilog genetskoj uzročnosti. Opisan je slučaj s dizigotskim blizancima kada jedan od njih ima rani početak bolesti, a drugi ima tipičniji tijek za ADP. Postoje mnoge studije koje

utjecaji kandidatskih gena. Tazon Vega i suautor. (2007) objavili su rezultate studije čiji je cilj bio identificirati povezanost polimorfizma sedam kandidatnih gena (K083-sintaza endotelni dušikov oksid, ACE-angiotenzin-konvertirajući enzim, TORP-faktor rasta tumora u 1, VBKYAV1 i VBKYAV2 - receptori bradikinina) 1 i 2, AOBLI-receptor je epidermalni faktor rasta i RCB2) s dobi krajnjeg stadija CRF-a kod 355 pacijenata iz 131 obitelji s ADP1. Ne postoji značajna povezanost napredovanja bolesti s bilo kojom od njih.

Uloga ne-genetskih čimbenika. Očito, ne-genetski faktori također djeluju na manifestacije ADP-a. O tome svjedoči, primjerice, činjenica da je cistično oštećenje jetre teže kod žena, posebno onih koje su uzimale hormonske kontraceptive, koje zamjenjuju terapiju estrogenom, i koje su u prošlosti imale višestruke trudnoće. Vjeruje se da je kod muškaraca s ADPP stopa povećanja veličine ciste veća od one u žena, a terminalni stadij CRF-a u ADP2 javlja se ranije kod muškaraca, što ukazuje na ulogu spolnih hormona koji mogu promijeniti tijek bolesti. Dokazano je da kofein može povećati proizvodnju cAMP u stanicama koje formiraju cistu, čime se stimulira proliferacija i izlučivanje tekućine. Pušenje je također čimbenik rizika za brže napredovanje oštećenja bubrega i razvoj CKD, osobito kod muškaraca.

Patogeneza razvoja cista. U patogenezi razvoja cista igra ključnu ulogu:

• oslabljena ekspresija i funkcija EGFR (receptor za epidermalni faktor rasta);

• smanjenje intracelularnog Ca2 + s odstupanjima u intracelularnom cAMP signalnom sustavu;

• kršenje strukture i / ili funkcije primarnih cilija;

• promjene u interakcijama stanica-stanica i matriksa.

Ti patogeni procesi podupiru tri temeljna uzroka razvoja i progresivne ekspanzije cista, a to su:

1) hiperplazija tubularnih stanica;

Kvantitativne i kvalitativne karakteristike jasno patogenih mutacija gena PKD1 prema lokalizaciji (2007)]

Zemljište Ukupan broj mutacija Broj mutacija prema tipu Ukupan broj mutacija Broj mutacija prema tipu

EX1 6 Okretni okvir -5 EX 33 2 Besmislica-2

Brisanje -1 EX 34 3 Pomak okvira 1

EX 2 1 Glupost -1 Glupost-2

EX 3 1 Pomak okvira 1 EX 35 2 Besmislica-2

EX 4 2 Podizanje okvira -1 EX 36 4 Okvir za pomak-3

Glupost -1 Glupost-1

EX 5 11 Pomak okvira za snimanje -4 EX 37 2 Okvirni pomak-2

Brisanje -1 EX 38 5 Okvirni pomak-3

Glupost -6 Glupost-2

EX 6 1 Pomak okvira 1 EX 39 4 Pomak okvira 1

EX 7 3 Okretni okvir -2 Glupost-1

Glupost -1 Brisanje-2

EX 8 5 Podizanje ramova -3 EX 40 7 Okvirni pomak-5

Glupost -2 Glupost-2

EX 10 5 Pomak okvira Fr.

EX 11 8 Okvir za pomicanje slike -4 Gluposti-4

Glupost -3 EX 42 5 Okvirni pomak-3

Veliko brisanje (EX11-15) 1 Glupost-2

EX 13 3 Podizanje okvira 2 EX 43 4 Pomak okvira 1

Glupost 1 Glupost-3

EX 14 2 Besmislica 2 EX 44 11 Okvirni pomak-3

EX 15 72 Podizanje okvira 35 Besmislica-8

Brisanje 3 EX 45 18 Frameshift-10

Umetanje 1 Glupost-7

Glupost 30 Brisanje-1

Veliko brisanje (EX15; 5 E (E4F1) EX 46 13 Frameshift-9

-EX15; EX 15_IVS21) - 3 Glupost-3

EX 16 7 Pomak okvira - 4 Umetanje -1

Glupost - 3 IVS 1 3 Veliko brisanje (5′-IVS 1; IVS1-

EX 17 5 Podizanje okvira 2 EX18; IVS1-EX5) -3

Glupost 3 IVS 2 1 Splice-1

Primjer 18 5 Pomak okvira 2 IVS 4 1 Splice-1

Glupost 1 IVS 7 1 Splice-1

Brisanje 1 IVS 9 1 Splice-1

Veliko brisanje (EX18-EX21) 1 IVS 10 1 Splice-1

PRIMJER 19 4 Pomak okvira 1 IVS 11 1 Veliko brisanje (IVS11-IVS34) -1

Gluposti -3 IVS 13 2 Splice-2

EX 20 2 Pomak okvira 2 IVS 14 3 Splice-3

EX 21 5 Pomak okvira 3 IVS 15 2 Splice-2

Besmislica-1 IVS 16 3 Splice-2

Veliko brisanje (5 ′ (RAB26) - Veliko brisanje (IVS16-IVS21) -1

EX21) -1 IVS 17 1 Veliko umnožavanje

Primjer 22 3 Pomak okvira 1 (IVS 17-EX18) -1

Besmislica-2 IVS 18 1 Splice-1

EX 23 8 Pomak okvira 4 IVS 19 1 Splice-1

Besmislica-2 IVS 21 Splice-2

Umetanje-1 IVS 23 1 Splice-1

Zamjena-1 IVS 24 1 Veliko brisanje (IVS24-IVS30) -1

EX 24 2 Pomak slike-1 IVS 26 1 Veliko brisanje (IVS26-IVS38) -1

Besmislica-1 IVS 29 1 Splice-1

EX 25 6 Pomak okvira-1 IVS 30 1 Veliko brisanje (IVS30-IVS34) -1

Besmislica-3 IVS 32 1 Splice-1

Brisanje -2 IVS 34 1 Veliko brisanje (IVS34-IVS46) -1

EX 26 2 Okvirni pomak-2 IVS 35 1 Splice-1

EX 27 2 Okvirni pomak -1 IVS 36 1 Splice-1

Besmislica-1 IVS 37 1 Splice-1

PRIMJER 28 5 Pomak okvira 2 IVS 39 Splice (IVS39; IVS39-EX40) -2

Besmislica-2 IVS 40 1 Splice-1

Zamjena (EX28-EX32) -1 IVS 43 1 Splice-1

EX 30 2 Pomak okvira 2 IVS 44 3 Splice-3

EX 31 1 Besmislica-1 IVS 45 1 Splice-1

EX 32 1 Glupost-1

Napomena. Ovdje i na kartici. 3: EX - ekson; IVS - intron.

Kvantitativne i kvalitativne značajke jasno patogenih mutacija gena PKD2. T

Ukupni iznos parcele

broj mutacija prema tipu

EX 1 15 Pomak kadra-9Freama

EX 2 5 Pomak okvira - 3

EX 3 4 Pomak okvira - 3

EX 4 9 Pomak okvira-5

EX 5 6 Pomak okvira-2

Primjer 6 11 Pomak okvira-7

EX 7 3 Pomak okvira-1

EX 8 2 Pomak okvira-1

EX 9 3 Okvirni pomak-3

Primjer 10 4 Pomak okvira 4

Primjer 11 7 Okvirni pomak-5

EX 12 3 Pomak okvira 2

Primjer 13 8 Pomak okvira-4

EX 14 3 Pomak okvira-1

IVS 1 2 Splice-2

IVS 2 2 Splice-2

IVS 4 3 Splice-2

IVS 5 1 Splice-1

IVS 7 1 Splice-1

IVS 8 1 Splice-1

IVS 11 3 Splice-3

IVS 12 1 Splice-1

IVS 14 1 Splice-1

2) prevladavanje procesa sekrecije tijekom procesa apsorpcije;

3) kršenje strukture i / ili funkcije izvanstaničnog matriksa tubula.

Hiperplazija tubularnih stanica s produžetkom tubularne stijenke najvažniji je čimbenik u razvoju i širenju cista. EGF (epidermalni faktor rasta) i EGFR igraju važnu ulogu u stimuliranju proliferacije tubularnih epitelnih stanica. Nađeno je prekomjerno izražavanje EGFR u tkivima i velika količina EGF-a u cističnoj tekućini. Dokazana je uloga apoptoze u nastanku cista: ključna je neravnoteža između procesa apoptoze i proliferacije.

Cistična tekućina sastoji se od glomerula

Filtrira se samo u ranim fazama ADPP-a, dok je cista povezana s tubulima. Kada cista dosegne

0,2 mm u promjeru, izoliran je od tubula, a daljnje povećanje veličine nastaje zbog transepitelne sekrecije klor-posredovanog cAMP. Kloridi prodiru u stanicu uz pomoć bazolata No + -K + -C12_-cotransportera i akumuliraju se u citoplazmi. Kloridni kanal (CFTR-transmembranski receptor za cističnu fibrozu) na staničnoj apikalnoj membrani osigurava prolaz klorida u šupljinu ciste, zatim se u šupljini nakuplja natrij, što zauzvrat osigurava protok vode kroz akvoporine. U mnogim in vivo i in vitro studijama prikazana je uloga kvantitativnih i kvalitativnih promjena u aktivnosti NO + -K + -ATPaze u razvoju i ekspanziji cista. Pretpostavlja se da s ADP-om, povećanje aktivnosti N + -K + -ATPaze u proksimalnim tubulima povećanjem sekundarno-aktivnog transporta (na primjer: izlučivanje organskih aniona) dovodi do osmotski inducirane akumulacije tekućine. Postoje izvještaji da se u skupljačkim cjevčicama br. + -K + -ATPaze ne nalazi na bazolateralnoj površini, kao u normalnim stanicama, već apikalno, što može dovesti do promjene smjera transporta Na +, a time i vode i izazvati nakupljanje tekućine u šupljini ciste. Međutim, prema drugim autorima, polarizacija N + -K + -ATPaze je sekundarna u odnosu na kroničnu ishemiju. Zbog ekspanzije cista, krvne žile se stisnu i pojavljuju se područja hipoperfuzije, što dovodi do razvoja fibroze.

Treći važan uzrok razvoja i širenja cista jesu abnormalnosti u izvanstaničnom matriksu tubula. Opisani su difuzni ultrastrukturni i biokemijski poremećaji u bazalnoj membrani tubula. Identificirani su specifični defekti u biosintezi i transportu proteoglikana, ekspresija laminin-a, kolagena tipa I i IV, metaloproteinaze u matrici i njihovi inhibitori u tkivu. Vjerojatno je da poremećena interakcija stanice s matriksom pojačava procese hiperplazije epitelnih stanica i sekreciju intracistične tekućine.

Pokazuje znakove povećane vaskularizacije oko cista i kontinuiranog procesa vaskularne novotvorine. Pretpostavlja se da je angiogeneza također uključena u patogenezu povećanja cista za vrijeme ADPP-a: ona osigurava povećanje nutritivnih cističnih stanica s povećanom potražnjom, odgovorna je za povećanu propusnost krvnih žila, potičući izlučivanje tekućine oralno.

Proliferacija i razvoj cista

Stiskanje bubrega

• Izlučivanje endotela • Angiogeneza

Transformacijska disfunkcija • Faktor lučenja

zbog rasta faktora rasta-P

Povećajte • Povećajte količinu natrija

sustavna • Razvoj fibroze veličine ciste

Oštećenje bubrega i razvoj arterijske hipertenzije

Moguća patogeneza hipertenzije u ADP (Ecder T., Schrier R.)

ciste. Dokazano je da su polikistini lokalizirani u posebnim strukturama koje percipiraju signale iz izvanstaničnog okruženja, kao što su: primarne cilije, adhezinski kompleksi. Njihova funkcija je vrlo važna u regulaciji unutarstanične Ca2 + homeostaze, a poremećaji u ovoj homeostazi i u cAMP signalnom sustavu igraju središnju ulogu u patogenezi ADP. U posljednje vrijeme mnogo se pažnje posvećuje ulozi primarnih cilija. To su tanke, duge, nepokretne izbočine apikalnog dijela membrane epitelnih stanica i nalaze se u svim dijelovima nefrona. Normalno, u tubulima, cilije prodiru u lumen i izvode senzornu funkciju. Pri tome glavnu ulogu ima kompleks PC1-PC2, koji percipira mehaničke i kemijske podražaje i pretvara ih u tekući Ca2 + kroz PC2 kanal. To, pak, dovodi do oslobađanja Ca2 + iz unutarstaničnih rezervi. Kod ADP-a cistične stanice gube signalni sustav, iscrpljene su rezerve Ca2 + u endoplazmatskom retikulumu.

Ovdje, za razliku od normalnih stanica, recipročni dotok Ca2 + ovdje ne uzrokuje, te se sukladno tome smanjuje i intracelularna koncentracija Ca2 +. Poremećaj unutarstanične Ca2 + homeostaze dovodi do akumulacije cAMP, što zauzvrat pridonosi razvoju i rastu cista zbog aktivacije stanične proliferacije i stimulacije CFTR-posredovane sekrecije klorida i tekućine. Usprkos činjenici da u normalnim uvjetima cAMP potiskuje staničnu proliferaciju, s nedostatkom Ca2 +, ona pojačava taj proces. Nadalje, stanična proliferacija se može održati pomoću faktora sličnih EGF-u prisutnih u cističnoj tekućini, inzulinu sličnom faktoru rasta-1, detektiranom u cističnom tkivu i aktivacijom mTOR-a (meta sisavaca rapamicina). Protein mTOR - kin za koji aktivacija dovodi do hiperplazije stanica. Pokazano je da je mTOR uključen u patogenezu ADP-a.

Kliničke manifestacije ADPP. Znakovi oštećenja bubrega kod ADPP-a uključuju: smanjenu koncentraciju, smanjenje izlučivanja amonijaka i citrata, nefrolitijazu, arterijsku hipertenziju, bolni sindrom i zatajenje bubrega. Sve te manifestacije izravno su povezane s razvojem i povećanjem veličine cista u bubrezima. Smanjenje sposobnosti koncentracije javlja se i kod odraslih i kod djece. Pretpostavlja se da smanjena koncentracija i povišene razine vazopresina u krvi mogu doprinijeti razvoju cista, razvoju hipertenzije i progresiji CKD, a također doprinose razvoju glomerularne hiperfiltracije, tipične za djecu i mlade. Smanjeno izlučivanje amonijaka i citrata također je karakteristično za ADPP i, zajedno s niskom razinom pH urina, dovodi do stvaranja uratnog i oksalatnog bubrežnog kamena. Međutim, otkrivanje kamenaca i kalcifikacija u parenhimu bubrega i zidova cista učinkovitije je kod CT skeniranja, jer ih ultrazvuk u većini slučajeva nedostaje. Također je pronađena izravna korelacija između volumena bubrega i predispozicije.

stvaranju kamena u bolesnika s ADPP. Arterijska hipertenzija (AH) jedan je od najčešćih i ranih znakova ADPP-a, najčešće se razvija prije smanjenja brzine glomerularne filtracije (GFR). Hipertenzija se javlja kod 60% odraslih bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom i 20-30% bolesne djece. Prosječna dob dijagnoze hipertenzije je 32 godine za muškarce, 34 godine za žene i 13 godina za djecu. Prisutnost hipertenzije kod roditelja s ADPP-om uvelike povećava rizik od njegovog razvoja kod djeteta. Na slici je prikazana moguća patogeneza razvoja hipertenzije u ADPP.

Nekontrolirana hipertenzija je faktor rizika za razvoj proteinurije, hematurije, brzog opadanja funkcije bubrega; povećan morbiditet i mortalitet od oštećenja srčanih zalistaka i aneurizme; razvoj komplikacija za fetus i majku tijekom trudnoće. Bol je najčešći simptom u odraslih bolesnika s ADPP (

60%). U djece, bolni sindrom, kao jedini klinički znak, javlja se u 24-25% slučajeva. Akutna bol povezana je s krvarenjem ciste, iscjedkom kamenja, infekcijom ciste, retroperitonealnim krvarenjem. Kronična bol u boku i donjem dijelu leđa ne može imati drugog razloga osim ciste.

Zatajenje bubrega. Unatoč kontinuiranom rastu cista, u većine bolesnika GFR ostaje u normalnom rasponu, do 60 godina. Do trenutka kada GFR počne opadati, bubrezi su znatno povećani i deformirani. U prosjeku, GFR se smanjuje brzinom od 4,4–5,9 ml / min / god. Čimbenici rizika za progresiju bolesti su mutacije u EKE1 genu, muški spol, razvoj hematurije do 30 godina i hipertenzija do 35 godina, veličina i osobito volumen bubrega. Dokazano je da ukupni volumen bubrega i volumen cista raste eksponencijalno (eksponencijalno), a prosječno povećanje iznosi 5,3% godišnje. Povećanje volumena korelira s oslabljenom funkcijom bubrega: što je brže povećanje volumena, to je brži pad funkcije.

Extrarenalne manifestacije Policistično oštećenje jetre je najčešća izvanredna manifestacija ADPP-a, a nalazi se iu mutacijama PKE1 i PKE2. Estrogeni doprinose razvoju cista, kao i faktora rasta i citokina koji se luče u cističnu tekućinu. Kod djece se ciste u jetri razvijaju vrlo rijetko, učestalost pojave se povećava s dobi - u skupini s pacijentima u dobi od 15 do 24 godine - 58%, 25-38 godina - 85%, 35-46 godina -

94%. Ciste u jetri razvijaju se u prosjeku deset godina kasnije od cista u bubrezima. U žena se policistično oštećenje jetre razvija u ranijoj dobi i teže je nego u muškaraca. Ciste jetre s ADP-om gotovo su asimptomatske i nikada ne dovode do zatajenja jetre. Ciste pankreasa nalaze se u oko 10% slučajeva, njihov tijek je uglavnom asimptomatski, u rijetkim slučajevima mogu biti popraćeni rekurentnim pankreatitisom. Stoga, u dijagnostici bolova u trbuhu u bolesnika s ADP-om, treba razmotriti pankreatitis. Divertikula u debelom crijevu i dvanaesniku je vrlo česta u ADP-a. Ciste u sjemenim mjehurićima javljaju se u 40-60% slučajeva, što ponekad dovodi do neplodnosti. Drugi uzrok neplodnosti kod muškaraca s ADPP je smanjena pokretljivost spermija. Ciste jajnika nisu povezane s ADP-om. Ciste arahnoidne membrane mozga javljaju se u oko 8% slučajeva, uglavnom asimptomatske, ali se vjeruje da povećavaju rizik od razvoja subduralnih hematoma. Bronhiektazije otkrivene CT-om češće se javljaju u bolesnika s ADP nego u bolesnika s drugim kroničnim bubrežnim bolestima (37, odnosno 13%, p = 0,002). To je zbog kršenja sinteze proteina PC1 u motornim cilijama epitela respiratornog trakta. ADP opisuje razvoj nefrotskog sindroma s morfološkom slikom mezangi-proliferativne, membransko-proliferativne, membranske glomerulonefritis, minimalnih promjena, fokalnog glomeruloskleroze, IgA nefropatije. ADP se također može kombinirati s neurogenom disfunkcijom mjehura, nefroptozom, s vezikoureteralnim refluksom. Kardiovaskularne lezije su najvažnije ne-cistične manifestacije ADPP-a. To su: anevrizme intrakranijalne i koronarne arterije, rjeđe - širenje korijena aorte, disekcija torakalne aorte i arterija vrata i glave, te patologija srčanog zalistka. Intrakranijalne aneurizme (ICA) javljaju se u prosjeku u 8-10% slučajeva ADPP. Postoji jasna ovisnost učestalosti ZZP o obiteljskoj povijesti. Nije utvrđeno, ovisno o dobi, spolu, prisutnosti hipertenzije, oslabljenoj funkciji bubrega. Većina HFA s ADP-om je asimptomatska, fokalni znakovi, kao što je paraliza živaca ili napadaji, nastaju uslijed stiskanja specifičnih struktura s povećanom aneurizmom. Moguće su i prolazne ishemijske epizode zbog embolije aneurizme ili kompresije.

jedući obližnje posude. Abnormalnosti valvularnog srca često se dijagnosticiraju u bolesnika s ADPP, osobito u odrasloj populaciji - prolaps mitralnih zalistaka (25-26%), mitralna insuficijencija (30-31%), tricuspidna insuficijencija (15%), insuficijencija aortne zalistke (8%), prolaps tricuspital ventil (6%). Studija među djecom pokazala je da je u bolesnika s ADP-om prolaps mitralnih zalistaka 4 puta češći nego kod zdravih braće i sestara (12 odnosno 3%). U bolesnika s ADPP ponekad se uočava perikardni izljev, koji u većini slučajeva nije klinički manifestiran i bolesnici ga dobro podnose. Zbog raznolikosti i učestalosti lezija kardiovaskularnog sustava indicirana je eho-kardiografska studija pacijenata s poli-cističnim bubrezima, osobito u prisutnosti buke tijekom auskultacije.

Značajke ADDP u djece. Spektar kliničkih manifestacija u djece s ADPP-om je vrlo širok, počevši od prenatalne ultrazvučne dijagnostike masivno uvećanih bubrega i oligo / anhidramniona s mogućom perinatalnom smrću uslijed respiratorne insuficijencije, koja se završava slučajnim nalazom cista kod djece koja nemaju nikakvih simptoma. Približno 2-5% svih slučajeva ADPP javlja se u dobi od 15 godina. To se tumači kao rani početak bolesti. Također postoji definicija "vrlo ranog početka" (VEO-vrlo rani početak) - kada se bolest pojavi prije dobi od 18 mjeseci. Pojedinačni slučajevi morbiditeta i mortaliteta u peri- neonatalnom razdoblju praktički se ne razlikuju od teških oblika ARPP-a. U slučajevima ranog razvoja bolesti postoji povećani rizik od istog tijeka bolesti u bolesnika sibs, zbog općenitosti modificirajućih čimbenika u obitelji. Čimbenici rizika za progresiju u djece su rano povećanje veličine bubrega, veliki broj cista (10 ili više do 12 godina), hipertenzija iznad 75 posto (uzimajući u obzir visinu, tjelesnu težinu, spol). U djece, uključivanje bubrega u patološki proces može biti neujednačeno, a ponekad čak i jednostrano. Kod ADPP1, ciste se otkrivaju u 60% slučajeva prije dobi od 5 godina, u 75-85% slučajeva - u dobi od 5-18 godina. U djece s vjerojatnošću od 50% ADPP-a (prisutnost bolesti kod srodnika I i / ili II stupnja srodstva), dijagnostičko značenje ima i otkrivanje čak jedne ciste u bubregu ili uvećanog hiperehokog bubrega. Budući da se bolest nasljeđuje autosomno dominantno, u slučaju otkrivanja

Benka ciste nepoznate etiologije da razjasni dijagnozu, potrebno je provesti ultrazvučni pregled s roditeljima U nedostatku cista na ultrazvuku od roditelja mlađih od 30 godina, također treba ispitati djeda. U slučajevima gdje je moguće isključiti prisutnost ADP-a u roditelja (jedna cista ili odsutnost cista u osoba starim od 40 godina) i očinstvo je nedvojbeno, treba razmisliti o vjerojatnosti de novo mutacije (8-10% svih slučajeva ADPP-a). U ovom slučaju, rizik od razvoja ADSP-a kod braće i sestara je minimalan. Pokazalo se da funkcija tubula kod djece pati mnogo ranije od glomerula: znakovi smanjenja sposobnosti koncentracije pojavljuju se mnogo prije promjene glomerularne filtracije. Smanjenje glomerularne filtracije kod djece uglavnom nije karakteristično, s iznimkom rijetkih 4–5% slučajeva CRF-a u završnoj fazi u odrasloj dobi (u djece s vrlo ranim početkom bolesti). Tipičnija je pojava glomerularne hiperfiltracije, koja se može razviti u prosjeku za 10 godina i dostići 142 ± 33,2 ml / min / 1,73 m2. AG se javlja u 2030% bolesne djece u prosjeku u dobi od 13 godina. Bolni sindrom u djece je rjeđi i, kao jedini klinički znak, javlja se u 24-25% slučajeva. Učestalost mokraćnog sindroma (u obliku proteinurije i / ili bruto hematurije) varira od 10 do 38%, ovisno o težini oštećenja bubrega. Ciste u drugim organima kod djece nisu tako česte kao kod odraslih, ali se mogu naći čak iu prvoj godini života.

Dijagnoza ADPP. Dijagnoza bolesti u većini slučajeva temelji se na podacima iz analize rodovnice i vizualizacije bubrega ultrazvukom, CT ili MRI. Ako je potrebno, koristite molekularnu dijagnostiku.

Ultrazvučni pregled bubrega je najčešća dijagnostička metoda za ADP zbog visoke dijagnostičke točnosti, sigurnosti i opće dostupnosti. Sve do nedavno, Ravinovi dijagnostički kriteriji bili su široko korišteni za pojedince s 50% -tnim rizikom od ADP-a, ali zbog heterogenosti bolesti, osjetljivost ovih kriterija bila je značajno smanjena u slučajevima mutacije gena PKD2. S tim u vezi, u 2009. godini razvijeni su novi, jedinstveni kriteriji za ultrazvučnu dijagnostiku ADPD-a za osobe s 50% -tnim rizikom. U kartici. 4. Prikazani su kriteriji Ravina i standardizirani kriteriji za ultrazvučnu dijagnostiku ADPP-a.

U slučajevima u kojima je potrebno procijeniti pojedince s rizikom od 50%, kao potencijalnim donatorima bubrega, to je izuzetno

Kriteriji za ultrazvučnu dijagnostiku ADPP za osobe s rizikom od 50%

Dob (u godinama) Kriteriji osjetljivosti - specifični PCR1 PCROR2

15-29> 2 ciste * 84,8 99,4 99,2 87,7

30-39> 2 ciste u svakom bubregu 82,8 100 100 87,5

40-59> 2 ciste u svakom bubregu 90 100 100 94,8